Nuevos datos sobre el uso del trastuzumab deruxtecán para tratar el cáncer de mama

por Revista Ginecología y Obstetricia
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El deruxtecán trastuzumab (AstraZeneca/Daiichi Sankyo) mostró una fuerte actividad antitumoral en mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo previamente tratadas con múltiples agentes, incluyendo trastuzumab emtansina (Kadcyla, Genentech) en un ensayo clínico de fase 2.

Los datos son “convincentes”, dijo Ian Krop MD, PhD, jefe asociado de la División de Oncología Mamaria del Instituto de Cáncer Dana-Farber de Boston a MedScape.

La tasa de respuesta objetiva fue del 61% y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 16 meses. “Estos son aproximadamente el doble o el triple de lo que hemos visto típicamente en otros estudios de esta tercera y última línea[de tratamiento] población, donde la mediana de supervivencia libre de progresión ha estado en el rango de 4 a 5 meses“, apuntó Krop.

Aunque el deruxtecán trastuzumab tenía un perfil de seguridad generalmente manejable, la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es “un riesgo importante” que requiere “monitorización cuidadosa e intervención rápida”, anotó.

El deruxtecán trastuzumab tiene el potencial de ser un “nuevo estándar de atención” para pacientes de cáncer de mama avanzado con HER2 positivo, dijo.

Krop presentó los resultados del estudio DESTINY-Breast01 de fase 2 durante una conferencia de prensa aquí hoy en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), que fueron publicados simultáneamente en el New England Journal of Medicine.

Estos son resultados fantásticos en una población altamente pretratada“, comentó el codirector de SABCS y moderador de la sesión informativa para la prensa, Carlos Arteaga, MD.

“A medida que trasladamos este tratamiento a etapas más tempranas de la enfermedad, yo esperaría que el impacto fuera aún mayor en estos pacientes. Esta es una gran noticia para las pacientes que tienen cáncer de mama positivo para HER2”,

señaló Arteaga, que dirige el Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons del Centro Médico UT Southwestern.

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Validación de los resultados de la Fase 1

Tanto el trastuzumab emtansine como el trastuzumab deruxtecan son conjugados anticuerpos compuestos de un anticuerpo monoclonal específico de HER2. Pero a diferencia del trastuzumab emtansine, que tiene un inhibidor de microtúbulos como carga útil citotóxica, el trastuzumab deruxtecan tiene un potente inhibidor de la topoisomerasa 1 como carga útil.

“Este es un tipo de quimioterapia que no se usa típicamente en el cáncer de mama positivo para HER2, por lo que es menos probable que los cánceres hayan desarrollado resistencia a este agente”,

explicó Krop.

El deruxtecán trastuzumab también tiene una mayor relación fármaco-anticuerpo que la trastuzumab emtansina (aproximadamente 8 vs 3 a 4), al tiempo que mantiene un perfil farmacocinético favorable.

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Detalles del estudio

DESTINY-Breast01 fue un estudio abierto, multicéntrico de fase 2 de un solo grupo, que involucró a 184 mujeres con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, previamente tratadas con una mediana de seis líneas de terapia previas, incluyendo trastuzumab, trastuzumab emtansina, pertuzumab y otras terapias dirigidas. Fueron tratados con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg de peso corporal administrado por infusión intravenosa cada 3 semanas.

En el análisis de intención de tratar, 112 de 184 pacientes respondieron al fármaco (tasa de respuesta objetiva, 60,9%; intervalo de confianza del 95%, 53,4% a 68,0%). Hubo 11 (6.0%) respuestas completas y 101 (54.9%) respuestas parciales. Esto valida observaciones anteriores del estudio de fase 1, que mostraron una tasa de respuesta del 59,5% en una población de pacientes similar.

La actividad del trastuzumab deruxtecan fue relativamente consistente en todos los subgrupos principales, incluidos los tratados previamente con pertuzumab, donde la tasa de respuesta fue de aproximadamente 65%.

El tiempo medio de respuesta fue de 1,6 meses (IC del 95%: 1,4 a 2,6 meses), “esencialmente en el momento de la primera replanificación”, anotó Krop. La duración media de la respuesta fue de 14,8 meses (IC del 95%: 13,8 a 16,9 meses).

La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 16,4 meses (IC del 95%: 12,7 meses sin alcanzar). En el subgrupo de 24 pacientes con metástasis cerebrales, la mediana de la SLP fue de 18,1 meses (IC del 95%: 6,7 a 18,1 meses).

La tasa de control de la enfermedad (tasa de respuesta más tasa de enfermedad estable) fue del 97,3% (IC del 95%: 93,8% a 99,1%), y la tasa de beneficios clínicos (tasa de control de la enfermedad con enfermedad estable que duró al menos 6 meses) fue del 76,1% (IC del 95%: 69,3% a 82,1%). Menos del 2% de los pacientes tuvieron enfermedad progresiva en el momento de la primera reevaluación.

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La enfermedad pulmonar intersticial es un riesgo confirmado con el deruxtecán trastuzumab

Los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurrieron en todos los pacientes menos uno (99.5%), con un 57.1% experimentando un evento adverso de grado 3 o superior, incluyendo disminución en el conteo de neutrófilos, náusea, anemia, disminución en el conteo de linfocitos y fatiga. No hubo toxicidad cardíaca clínicamente significativa.

Los eventos adversos provocaron una interrupción de la dosis en 65 pacientes (35,3%) y una reducción de la dosis en 43 pacientes (23,4%); 28 pacientes (15,2%) interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso, más comúnmente neumonitis o EPI.

La EPI relacionada con el tratamiento con trastuzumab deruxtecan, un riesgo que surgió en el estudio de fase 1, se observó en 25 (13,6%) pacientes. Estos eventos fueron principalmente en el grado 1 ó 2; sin embargo, hubo cuatro muertes relacionadas con la EPI en el grado 5 (2.2%) en el estudio. Debido a esta toxicidad potencial, en estudios futuros se recomienda vigilar de cerca los signos y síntomas de la EPI, aseguró Krop.

“Aunque los datos sobre el tratamiento de la EPI inducida por trastuzumab son limitados, si se diagnostica, se recomienda la interrupción del tratamiento y la intervención rápida con glucocorticoides”,

agregó Krop en una declaración de la conferencia.

Varios estudios de fase 3 de trastuzumab deruxtecan están en curso en varias poblaciones de pacientes.

El deruxtecán trastuzumab para el cáncer de mama metastásico HER2-positivo tiene una terapia innovadora y designaciones de vía rápida y estado de revisión de prioridad de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Se espera que la agencia revise la solicitud en el segundo trimestre de 2020.

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