Los inhibidores de PARP favorecen el tratamiento en cáncer de ovario

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Esta enfermedad es la segunda causa de muerte en Puerto Rico y provoca alrededor de 5,000 muertes cada año, según información del registro de la condición por parte de la Universidad de Puerto Rico.

Es el tumor ginecológico que más muertes provoca. El motivo es que, cuando se diagnostica, se encuentra habitualmente en una etapa avanzada. “El cáncer de ovario no es una enfermedad única, incluye varios subtipos histológicos”, explica Antonio González Martín, codirector del departamento de Oncología de la Clínica Universidad de Navarra, España. El más frecuente es el tumor seroso de alto grado, que es responsable del 70 al 80% de los casos.

La propia biología del tumor y cómo se origina hace muy difícil la prevención. De hecho, las campañas de cribado poblacional no han funcionado. “Lo que realmente puede ayudarnos a identificar a pacientes con mutación de BRCA es que se estudie a sus familias y que las mujeres se anticipen y, a partir de una edad, se quiten las trompas de Falopio y los ovarios”.

Diagnóstico molecular

El diagnóstico molecular de la enfermedad ha cambiado el manejo de este tipo de cáncer en los últimos años. “Ya no nos conformamos con saber el tipo histológico, sino que necesitamos saber cómo es su biología, su perfil molecular”, detalla el experto. Por este motivo, se está comprobando de manera sistemática el estado del gen BRCA en las pacientes recién diagnosticadas, incluso sin historia familiar de la enfermedad.

“Además, vamos a poder empezar a solicitar en breve el estado de recombinación homóloga o inestabilidad genómica. Esta es una característica que tienen el 50% de las pacientes con tumores serosos de alto grado, que les otorga una mayor sensibilidad a quimioterapia basada en platino y también a los inhibidores de PARP”, añade González Martín, que es vocal de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

Desde hace 20 años la quimioterapia consiste en la combinación de paclitaxel y carboplatino cada tres semanas

El tratamiento del cáncer de ovario se basa en tres pilares básicos: la cirugía, la quimioterapia basada en platino y la terapia de mantenimiento. La cirugía es una parte crítica y, en su opinión, “una paciente con cáncer de ovario tiene que buscar centros y médicos muy especializados. La cirugía inicial marca el pronóstico de la enfermedad”. Como destaca Alfonso Cortés, oncólogo médico del Hospital  Ramón y Cajal, de Madrid, “a día de hoy, realizar una citorreducción completa –es decir, quitar toda la enfermedad en el abdomen a la paciente– es lo que más impacta en su supervivencia”.

En quimioterapia, González Martín apunta que no se ha registrado ningún avance en los últimos 20 años: se sigue usando una combinación de paclitaxel y carboplatino cada tres semanas como tratamiento de referencia. “Constituye todavía un pilar del tratamiento y una gran mayoría de las pacientes la van a recibir a lo largo de su enfermedad”, añade Cortés.

Tratamiento de mantenimiento

“En el tratamiento de mantenimiento es donde se ha producido una revolución, que ya empezó con la incorporación de antiangiogénicos como bevacizumab y que se ha terminado de consolidar con la incorporación de los inhibidores de PARP al mantenimiento de la primera línea. Son fármacos que están cambiando la historia natural de la enfermedad”, destaca González Martín.

“Los inhibidores de PARP explotan el concepto de letalidad sintética”, resalta Cortés. El experto recuerda que en las células existen diferentes sistemas de reparación del ADN y uno de los más importantes es la recombinación homóloga. El gen BRCA, que codifica una proteína del mismo nombre, es uno de los principales actores en este proceso, también conocido como inestabilidad genómica. 

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Determinar el estado de recombinación homóloga permitirá predecir la sensibilidad a la quimioterapia y a inhibidores de PARP, según lo publicado en el portal Diario Médico.

“En las células en las que hay un defecto de la recombinación homóloga por una mutación en el gen BRCA o en otros de los genes que codifican proteínas participantes en esta recombinación, inhibir la PARP (proteína de reparación de monocatenaria de cadena sencilla), que es otro sistema importante de reparación del ADN, hace que estos fármacos sean especialmente eficaces”, subraya.

Todos los estudios de calidad de vida que se han realizado han demostrado que los inhibidores de PARP no la empeoran. Como recuerda González, “hacen que vivan más, pero no que vivan peor. Sirva de ejemplo este dato: el uso de un inhibidor de PARP en mujeres con mutación de BRCA consigue que, a cinco años, haya más del doble de pacientes que no han tenido recaída. Por tanto, entendemos que habrá muchas pacientes que se van a curar gracias a los inhibidores de PARP”.

Ovarios poliquísticos alteración metabólica
El síndrome de ovarios poliquísticos afecta entre el 5 y el 10% de las mujeres en edad reproductiva, siendo la alteración metabólica más frecuente en esta etapa de la vida.

Para Cortés, que también es cofundador del centro de recuperación Oncare, estos fármacos “han cambiado totalmente el escenario de las pacientes con mutación en BRCA. Ahora estamos viendo que hay pacientes con defectos en la recombinación homóloga que también se benefician de estos fármacos: tenemos datos que no se habían comunicado nunca, como controles de enfermedad de hasta 56 meses en pacientes BRCA o, incluso, controles de enfermedad de 21 meses en población general con independencia del estatus de mutación en BRCA. En otras mutaciones de los genes que no son BRCA pero que también participan en la recombinación homóloga empezamos a saber que también hay beneficio con los inhibidores de PARP”, apostilla.

Como subraya, comparada con la población general, las pacientes con cáncer de ovario suelen tener más fatiga crónica y más neurotoxicidad derivada de los tratamientos. “Tienen secuelas derivadas de su cirugía o de los tratamientos previos. El ejercicio físico se ha mostrado como una herramienta útil en cuanto a la mejora de la calidad de vida y de la fatiga crónica, así como una dieta sana y equilibrada y mantenerse en su peso”, destaca.

Investigación clínica

González Martín pone de relieve la excelente organización que hay en España para la investigación clínica, gracias al Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (Geico), que él preside. “Este grupo ha participado en los ensayos clínicos que han cambiado la práctica clínica, como Paola y Prima. De hecho, este último fue liderado por el grupo y yo fui el primer firmante”, recuerda. 

Otro aspecto que pone de manifiesto es que Geico es un grupo académico que aglutina hospitales públicos y privados. “Es una especie de red a través de la cual se hacen este tipo de ensayos clínicos”, detalla.

Hay mucha esperanza en la investigación con combinaciones de antiangiogénicos, inhibidores de PARP e inmunoterapia  

La manera coordinada de trabajar, según Cortés, supone el avance más destacado de los que se han producido en los últimos años. “Esto no se hacía antes. Ahora hay comités multidisciplinares en los que se presenta cada caso y en los que están representadas todas las especialidades que toman una decisión relacionada con el tratamiento que debe recibir la paciente, como Oncología Médica, Oncología Radioterápica, Ginecología, Radiología, Cirugía General… Esto hace que las decisiones se tomen de manera compartida y no dependan de una persona, lo que es revolucionario porque la decisión final está más contrastada y con menos posibilidad de error”, recalca el oncólogo del Hospital Ramón y Cajal.

El siguiente paso en el tratamiento de primera línea, como apunta González Martín, es la incorporación de inmunoterapia. “Ahora mismo se están completando dos estudios en este campo en los que a los antiangiogénicos y los inhibidores de PARP se añade la posibilidad de un tratamiento de inmunoterapia. Casi todos los hospitales españoles del grupo Geico han participado en todos estos estudios, que es posible que también modifiquen el tratamiento estándar de la enfermedad”.

Asociaciones de pacientes

Por último, González Martín comenta la importancia de que exista un grupo de soporte para pacientes como la Asociación de Afectados por Cáncer de Ovario (Asaco), “con la que el grupo Geico tiene una excelente relación. Hacemos actividades comunes, sobre todo de divulgación de la enfermedad y de concienciación en la sociedad de que el cáncer de ovario existe”.

Los retos en el manejo del cáncer de ovario son numerosos, asegura Cortés. “A pesar de hacer todo bien, un porcentaje de pacientes va a recaer y requerir más quimioterapia e, incluso, un porcentaje fallecerá”, recuerda. Por este motivo, considera prometedora la investigación con combinaciones de fármacos como los inhibidores de PARP con antiangiogénicos o combinaciones de inhibidores de PARP con inmunoterapia, “con ensayos clínicos en marcha que ofrecerán resultados en los próximos años”.

Cortés subraya que se ha pasado de un abordaje más paternalista a una toma de decisiones compartida. “Las pacientes así lo solicitan: quieren más información, saber y tomar parte en las decisiones que tanto van a influir en su estado de salud. Las pacientes más informadas son más conscientes y empoderadas, que es al fin y al cabo lo que queremos”, resume.

Estadificación

El oncólogo detalla que cuando una paciente entra en consulta, se diagnostica y estadifica el cáncer de ovario y se valora el alcance: si está confinado únicamente al ovario y o si hay carcinomatosis peritoneal, es decir, depósitos tumorales en el peritoneo o, incluso, si la enfermedad se ha escapado del peritoneo.

La toma de decisiones compartida con la paciente es cada vez más habitual, sobre todo en primera línea y recaída 

“En función de esta estadificación inicial, se toma una decisión en el comité multidisciplinar, donde tienen gran importancia el cirujano y el ginecólogo. Se escoge entre dos escenarios: el primero es si se opera inicialmente para eliminar toda la enfermedad, que es lo que impacta en el diagnóstico de las pacientes. Luego, se administra quimioterapia y pueden pautarse otros tratamientos de mantenimiento, como los inhibidores de PARP. El segundo escenario es que el tumor no sea operable, por lo que, mediante un tratamiento sistémico con quimioterapia, se reduzca el volumen de la enfermedad, para que el cirujano pueda operarla. En este caso, la decisión es más del comité multidisciplinar que de la paciente, porque es una cuestión técnica”, añade.

“Hay margen para la toma de decisiones compartidas con la paciente, sobre todo en primera línea y en recaída”, advierte González Martín. “En primera línea tenemos protocolos que conocemos muy bien, lo que mejora el pronóstico de la paciente. Pero, en la recaída, tenemos diferentes opciones con resultados parecidos. La toma de decisiones forma parte hoy en día de nuestra práctica de Oncología Médica: no podemos tomar una decisión sin contar con la paciente”, concluye. 

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